Sve o antidepresivima- za početnike i ostale

[ray of light]

U razgovoru s jednom forumašicom zaključile smo da je potrebna zasebna tema o antidepresivima s podacima preuzetih iz stručnih članaka napisanih od strane eminentnih stručnjaka iz područja medicine, posebice psihijatrije, farmakologije i neurologije. Smatramo da je ovakva tema od osobite važnosti za tzv. početnike koji tek započinju sa uzimanjem ad-a, a koji su često i prestrašeni i zabrinuti. Započet ću temu sa osnovnim pojmovima, a kasnije prijeći na vrste ad-a i mehanizme njihova djelovanja. Ovo nije tema namijenjena razmjeni iskustava već striktno obuhvaća objektivne informacije vezane uz ad-e.

[ray of light]

Serotonin

Noradrenalin

Dopamin

Neurotransmiter

[ray of light]

Mehanizam djelovanja antidepresiva – 1.dio


Svaki antidepresiv se po određenim osobinama razlikuje od svih ostalih. Cilj ovog teksta, koji ćemo objaviti u nekoliko dijelova, je ukazati na osobine antidepresiva te sličnosti i razlike među njima. Prikazat ćemo antidepresive po skupinama.


1. Podjela antidepresiva prema mehanizmu djelovanja
2. Stari i novi antidepresivi
3. Triciklički antidepresivi
4. Inhibitori ponovne pohrane serotonina

http://www.plivamed.net/aktualno/cla...siva-1dio.html

[ray of light]

Podjela antidepresiva prema mehanizmu djelovanja

Prema mehanizmu djelovanja antidepresivi se dijele u slijedeće skupine:
1) Triciklički antidepresivi (TCA) su neselektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (5HTT) i noradrenalina (NA) koji također djeluju i na druge receptorske sustave (antihistaminski i antimuskarinski učinak, blokatori natrijevih kanala, blokatori adrenergičkih α1 receptora): amitriptilin, klomipramin i tetraciklički antidepresiv maprotilin, Dezipramin, Dotiepin
2) Inhibitori mitohondrijskog enzima monoaminookisdaze (MAOI): Moklobemid, Fenelzin, Tranilcipromin
3) Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI): Citalopram, escitalopram, fluoksetin, fluvoksamin, paroksetin, sertralin
4) Selektivni inhibitori ponovne pohrane noradrenalina (NRI): Reboksetin
5) Inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI): Duloksetin, Milnacipram, Venlafaksin
6) Inhibitori ponovne pohrane noradrenalina i dopamina (NDRI): Bupropion
7) Noradrenergički i specifični serotonergički (NASSA), tj. blokatori serotoninskih 5HT2A i 5HT2C te noradrenergičkih α2 receptora: Mirtazapin
8) Modulatori unosa serotonina: Tianeptin
9) Agonisti melatoninskih receptora i antagonisti 5-HT2C receptora: Agomelatin

http://www.plivamed.net/aktualno/cla...dio.html#11657

[ray of light]

Stari i novi antidepresivi

Prethodnih 60ak godina farmakoterapije depresivnih poremećaja u primjeni su bili antidepresivi koji podižu razinu monoamina, a potaknuto teorijom o deficitu monoamina u depresivnih bolesnika (Millan, 2009). Oni ostvaruju navedeni učinak djelovanjem na monoaminski transporter (najveći broj antidepresiva na serotoninski, manji broj na noradrenergički, a samo bupropion na dopaminergički), enzime (monoaminooksidazu: MAO), i receptore (serotonergičke, adrenergičke).

Prvi antidepresivi bili su TCA i MAOI, a početkom kliničke primjene fluoksetina sredinom 80ih godina prošlog stoljeća, započinje novo razdoblje u liječenju depresivnog poremećaja. Osnovna razlika između starijih i novijih antidepresiva jest da su stariji antidepresivi vrlo toksični kod predoziranja. Podjela se zasniva na osnovnom mehanizmu djelovanja putem kojeg antidepresivi ostvaruju svoj učinak. Neki antidepresivi su visoko selektivni, a neki djeluju na brojne sustave i na više od jednog transportera.

http://www.plivamed.net/aktualno/cla...dio.html#11658

[ray of light]

Triciklički antidepresivi

Ova skupina antidepresiva ima važno mjesto u povijesti antidepresivne terapije, budući su tijekom 25 godina bili najpropisivaniji antidepresivi. Brojna istraživanja utvrdila su važnost inhibicije ponovne pohrane serotonina i noradrenalina. TCA imaju različit afinitet za oba transportera. Klomipramin ima najveći afinitet za serotoninski transporter, a amitriptilin ima također veći afinitet za serotoninski nego noradrenalinski transporter. S druge strane, maprotilin i nortriptilin su primarno noradrenergički antidepresivi. Međutim, njihov učinak na razne receptore razlog je njihove loše podnošljivosti. Amitriptilin ima, na primjer, najizraženiji antikolinergički učinak među svim antidepresivima, ali i vrlo snažan antiadrenergički (α1) te antihistaminski (H1) učinak.

http://www.plivamed.net/aktualno/cla...dio.html#11659

[ray of light]

Inhibitori ponovne pohrane serotonina

Učinak ponovne pohrane serotonina dovodi do blokade serotoninskog transportera te posljedično do porasta koncentracije serotonina u sinapsi. Posljedica je aktivacija postsinaptičkih serotoninskih receptora: od 5-HT1 do 5-HT-7 receptora. Istodobno dolazi i do aktivacije autoreceptora 5-HT1A, te posljedično do smanjenja otpuštanja serotonina iz neurona. Tek desenzitizacijom ovih receptora nakon nekoliko tjedana primjene SSRI dolazi do početka antidepresivnog učinka. Serotoninski transporter (SERT) vrlo je dobro istražen i točno se zna kakav učinak ima pojedini stupanj blokade.

Zanimljivo, već u vrlo niskim, subterapijskim dozama, SSRI povećavaju sintezu alopregnonolona, neurostreoida, koji je snižen u stanjima povezanim s anksioznošću, strahom ili bijesom (Pinna i usr, 2009). Međutim, antidepresivni učinak postiže se tek pri blokadi serotoninskog transportera oko 80% (Takano i sur, 2006; Meyer, 2007). Blokada SERTa proporcionalna je koncentraciji antidepresiva (Meyer, 2007).

Cilj primjene SSRI je povišenje koncentracije serotonina u pojedinim regijama mozga, što, nakon određenih adaptivnih promjena, dovodi do poboljšanja simptoma depresivnog poremećaja. Međutim, podižući koncentraciju serotonina pomoću SSRI, zadiremo u brojne fiziološke funkcije. Stoga ne iznenađuje da je najčešća nuspojava SSRI, ali i antidepresiva iz skupine SNRI, mučnina.

Bitno je napomenuti da se nuspojave poput mučnine i porasta anksioznosti, ali i akatizije, najčešće javljaju u početku terapije SSRI, no nakon kraćeg vremena i prestaju, vjerojatno zbog kompenzatornog smanjenja broja receptora. Dok je učinak SSRI zajednički na serotoninski transporter, među ovim lijekovima također postoje i razlike u utjecaju na druge sustave, što ponekad može biti od kliničkog značaja u podnošljivosti (Westenberg i Sandner, 2006) kao i učinkovitosti na određene simptome. Poznavajući sinaptički učinak antidepresiva, možemo predvidjeti i većinu njihovih nuspojava (Richelson, 2001). Neki od učinaka koji su neophodni za antidepresivni učinak izazivaju i nuspojave, pa tako i nuspojave možemo očekivati prilikom primjene bilo kojeg antidepresiva (Richelson, 2001). Na kliničaru je da odabere antidepresiv koji će u određenog bolesnika napraviti više koristi nego rizika. U svakom slučaju su blage i prolazne nuspojave (ako ispravno odaberemo antidepresiv za pojedinog bolesnika) manja šteta bolesniku nego neliječeni depresivni poremećaj, koji ima visok mortalitet.

Međutim, napominjemo da se serotoninski sustav (serotoninski transporter i receptori) ne nalaze samo u mozgu, već i u brojnim drugim organima. Čak se više od 90% serotonina u organizmu nalazi u probavnom sustavu, od čega opet 90% u enterokromafinim stanicama crijeva, a 10% u enteričnim neuronima. Osim u gastrointestinalnom sustavu, serotoninske strukture nalazimo i u kardiovaskularnom i imunološkom sustavu. Stoga primjenjujući SSRI, zadiremo i u sve naprijed navedene sustave.

http://www.plivamed.net/aktualno/cla...dio.html#11660

[ray of light]

Mehanizam djelovanja antidepresiva – 2.dio

Cilj primjene inhibitora ponovne pohrane serotonina (SSRI) je povišenje koncentracije serotonina u pojedinim regijama mozga, što dovodi do poboljšanja simptoma depresivnog poremećaja. Dok je učinak SSRI zajednički na serotoninski transporter, među ovim lijekovima također postoje i razlike u utjecaju na druge sustave.



Osobitosti pojedinih SSRI

Inhibitori ponovne pohrane noradrenalina

Inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina

MAO inhibitori

Noradrenergički i specifični serotonergički
Modulatori unosa serotonina

Selektivni inhibitori ponovne pohrane noradrenalina i dopamina (NDRI)

> Agonisti melatoninskih MT1 i MT2 receptora i antagonist 5HT2C receptora

Kako antidepresivi s različitim mehanizmima djelovanja mogu biti podjednako učinkoviti u depresivnom poremećaju?

[ray of light]

Osobitosti pojedinih SSRI

Citalopram je smjesa R i S stereoizomera. Escitalopram je samo S stereoizomer, i njegovo je obilježje da je još 30 puta snažniji inhibitor ponovne pohrane serotonina od R izomera (Owens i sur, 2001). Citalopram među SSRI ima najveći afinitet za H1 histaminske receptore, koji escitalopram nema (Owens i sur, 2001). Iako je taj afinitet, u odnosu na antihistaminike, mnogo manji, no ipak pri višim dozama treba razmotriti mogućnost pojave antihistaminskog učinka, odnosno, sedacije i porasta tjelesne težine. Isto može biti prednost kod agitiranih bolesnika i osoba sa smanjenom tjelesnom težinom, ali i nedostatak kod osoba koje psihomotorno usporene i imaju preveliku tjelesnu težinu.

Escitalpram je najselektivniji blokator ponovne pohrane serotonina, dok je paroksetin najpotentniji (Hamon i Bourgoin, 2006). Drugim riječima, escitalopram je „najviše SSRI", budući da osim na serotoninski transporter, ne djeluje, čak ni u visokim dozama, na niti jedan drugi transporter, receptor ili enzim (Hamon i Bourgoin, 2006), što može biti razlog njegovoj dobroj podnošljivosti (Cipriani i sur, 2009).

Fluoksetin među SSRI, ima i umjereni učinak inhibicije MAO A, koji je najveći među SSRI, no desetak puta slabiji od ipronijazida, koji je MAO inhibitor (Fišar i sur, 2010). Također ima sličan učinak inhibicije i MAO B, koji je tridesetak puta slabiji od ipronijazida, no još uvijek najsnažniji među SSRI (Fišar i sur, 2010). Stoga se, pogotovo tijekom duge primjene fluoksetina, ovaj dodatni učinak ne može isključiti (Fišar i sur, 2010). Nadalje, fluoksetin je, najviše među antidepresivima, inhibitor i serotoninskih 5HT2C receptora (Pälvimäki i sur, 1996).

Fluvoksamin među SSRI ima najveći afinitet za sigma-1 receptore. Afinitet za navedene receptore je slijedeći: fluvoksamin > sertralin > fluoksetin > citalopram=paroksetin (Hashimoto, 2009). Nadalje je utvrđeno PET studijom u ljudi da se fluvoksamin veže za sigma-1 receptore u mozgu, i to pri terapijskim dozama (Ishikawa i sur, 2007). Stimulacija ovih receptora dovodi do povećanja glutaminergičke i kolinergičke transmisije, što je važno za kognitivno funkcioniranje. Iako su sigma receptori otkriveni prije dvadesetak godina, sada tek počinjemo naslućivati njihovo značenje u brojnim patološkim procesima (uključujući i depresivni poremećaj) (Maurice i Su, 2009). Ono što međutim znamo, jest da aktivacija ovih receptora utječe na djelotvornost fluvoksamina, a možda i sertralina.

Paroksetin također ima i umjereni afinitet prema noradrenergičkom transporteru, ujedno i najveći među SSRI (Owens i sur, 1997). Ovaj je učinak ovisan o dozi, te se smatra da je u dozama višim od 40 mg dnevno klinički značajan (Owens i sur, 2008). Nadalje, paroksetin, jedini među novim antidepresivima, ima i antikolinergički učinak (Ki=89 nM). Ovaj učinak može biti koristan u oboljelih od Parkinsonove bolesti, no s druge strane može uzrokovati opstipaciju, suhoću usta te smetnje pamćenja u starijih osoba (Richelson, 2001; Westenberg i Sander, 2006). Dok je vjerojatnost za pojavu antikolinergičkog učinka u uobičajenim dozama paroksetina mala, ona se povećava kod primjene visokih doza ili u osoba koje su spori metabolizatori enzima CYP 2D6, odnosno, uz terapiju paroksetinom dobivaju i neki od inhibitora ove skupine enzima citokroma.
Sertralin dodatno inhibira dopaminski transporter, te se utvrdilo da povećava razinu dopamina u nucl. accumbensu, a za razliku od paroksetina i fluvoksamina (Kitaichi i sur, 2010). Povećanje razine dopamina može pozitivno utjevcati na kognitivne funkcije i budnost, te umanjiti apetit, ali s druge strane i uzrokovati nesanicu. Sertralin također i ima učinak blokade adrenergičkih α1 receptora (Owens i sur, 1997). Stoga, posebice u visokim dozama, može izazvati ortostatsku hipozentiju.

http://www.plivamed.net/aktualno/cla...dio.html#11674

[ray of light]

Inhibitori ponovne pohrane noradrenalina

Reboksetin je za sada jedini pripadnik ove skupine. U pretkliničkim studijama pokazalo se da inhibitori ponovne pohrane noradrenalina povisuju koncentraciju noradrenalina u frontalnom korteksu eksperimentalnih životinja. Tako reboksetin, povisuje koncentraciju noradrenalina za oko 2 puta, duloksetin, ovisno o dozi, 2 do 7,5 puta te venlafaksin također ovisno o dozi, 2 do 7,5 puta (Invernizzi i Garattini, 2004). Reboksetin, za razliku od SSRI, na razinu serotonina utječe tek u visokim dozama. Međutim je učinak navedenih antidepresiva također odgođen, poput učinka SSRI. Razlogom se smatra početna aktivacija noradrenergičkih α2 autoreceptora te posljedično smanjenje otpuštanja noradrenalina iz neurona. Blokatori α2 receptora dovode do porasta koncentracije noradrenalina. Blokatori α2 receptora mogu dodatno povećati koncentraciju noradrenalina u mozgu izazvanu sa NRI i SNRI, ali i ubrzati učinak ovih antidepresiva (Invernizzi i Garattini, 2004).

Reboksetin, kao primarno noradrenergički antidepresiv, ima drukčiji profil nuspojava od SSRI. Budući ne povisuje koncentraciju serotonina, nuspojave sa strane probavnog sustava su rjeđe. Budući nema afiniteta prema histaminskim, kolinergičkim i serotoninskim 5HT2C te α1 adrenergičkim receptorima, ne djeluje sedativno i ne dovodi do porasta tjelesne težine. Nuspojave su posljedica porasta koncentracije noradrenalina. Najčešće su nuspojave glavobolja, nesanica, ali i opstipacija i suha usta, pojačano znojenje i tahikardija. Čini se da je nesanica tijekom terapije reboksetinom još češća nego tijekom terapije SSRI. S druge strane, nešto slabija učinkovitost reboksetina u odnosu na druge antidepresive nove generacije (Cipriani i sur, 2009) može se povezati s činjenicom da je u liječenju depresije, uz učinak na noradrenergički sustav, ipak potreban i učinak na druge sustave.

http://www.plivamed.net/aktualno/cla...dio.html#11675

[ray of light]

MAO inhibitori

Ovi antidepresivi danas se rijetko primjenjuju, čak i od strane vrlo iskusnih kliničara. Npr., u SADu se godišnje propiše nekoliko tisuća recepata za ovu skupinu antidepresiva, u odnosu na mnogo milijuna recepata koji se napišu za SSRI i SNRI (Stahl i Felker, 2008). Nedavno objavljena studija je pokazala da je u osoba liječenih moklobemidom u dozi od 600 mg/dnevno, okupiranost MAO A enzima bila 74% (Sacher i sur, 2011).

Neselektivni blokator oba MAO enzima dovodi do velikog porasta sva tri amina u mozgu, što se ne postiže niti jednim od ostalih antidepresiva. Stoga bi neselektivna blokada MAO teoretski predstavljala najsnažniji antidepresiv kakav danas poznajemo (Stahl i Felker, 2008). Međutim, ukoliko osoba koja dobiva MAO A konzumira hranu s visokim sadržajem tiramina, može doći do hipertenzivne krize. Naime, tiramin oslobađa noradrenalin iz neurona. Normalno MAO A već u jetri razgradi tiramin, a ako dio tiramina „izbjegne" metabolizmju u jetri, MAO A u neuronima brzo razgradi višak oslobođenog tiramina. U slučaju da je MAO A blokirana antidepresivom, razvija se hipertenzivna kriza. Reverzibilni inhibitor (skupina reverzibinih inhibitora, RIMA) MAO A, moklobemid ima mnogo manji rizik od nastanka tiraminske krize nego stariji, neselektivni i ireverzibilni blokatori MAO. Međutim, mnogo su opasnije interakcije između MAO I i serotonergičkih antidepresiva. Naime, ovakva kombinacija, zbog izazivanja naglog porasta koncentracije serotonina u mozgu, što se ne može postići samo sa SSRI, može vrlo brzo dovesti do nastanka serotoninskog sindroma koji može biti fatalan. Ujedno je ovakva reakcija jedna od rijetkih primjera u medicini gdje jedna jedina doza drugog lijeka može rezultirati smrtnim ishodom (Gillman, 2006). U ovom su smislu najrizičnije kombinacije starijih, ireverzibilnih MAO I sa SSRI, klomipraminom i venlafaksinom. Podaci s moklobemidom su kontroverzni. Naime, navodi se da moklobemid dovodi do slabijeg porasta koncentracije serotonina u mozgu štakora, nego SSRI, za razliku od starijih MAO I. Posljedicom navedenog smatra se manja ozbiljnost serotoninskog sindroma u kombinaciji moklobemida i SSRI, ali i slabiji antidepresivni učinak moklobemida (Gillman, 2006). Kombinacija MAO I i simpatomimetika koji se nalaze u nazalnim dekongestivima i preparatima protiv prehlade, može dovesti do hipertenzivne reakcije, zbog aditivnog učinka simpatomimetika i akumuliranog noradrenalina u organizmu osobe koja uzimao MAO I (Stahl i Felker, 2008). Kombinacija MAO I i NRI dovodi do naglog porasta koncentracije noradrenalina (Stahl i Felker, 2008). Također valja izbjegavati uporabu MAO I s nekim analgeticima (tramadolom, pentazocinom, fentanilom, metadonom, meperidinim, dekstrometorfanom) koji ujedno povećavaju oslobađanje serotonina ili inhibiraju njegovu ponovnu pohranu (Gillman, 2006), kao i s antibiotikom linezolidom, koji se također inhibitor MAO A i B (Stahl i Felker, 2008).


http://www.plivamed.net/aktualno/cla...dio.html#11677

[ray of light]

Noradrenergički i specifični serotonergički

Noradrenergički i specifični serotonergički (NASSA), tj. blokatori serotoninskih 5HT2A i 5HT2C te noradrenergičkih α2 receptora

Mirtazapin je jedini predstavnik ove skupine. On je po svom mehanizmu djelovanja jedinstven među antidepresivima.

Mirtazapin u niskim terapijskim dozama najprije djeluje kao blokator histaminskih H1 receptora. U višim dozama djeluje kao antagonist serotoninskih 5-HT2A, 5-HT2C i 5-HT3 receptora, dok u još višim dozama djeluje kao blokator adrenergičkih α-2 receptora. Time se objašnjava činjenica da u nižim dozama ima sedativni učinak, dok se u višim dozama ovaj sedativni učinak gubi (Preskorn, 2000). Upravo se učinak na α-2 receptore smatra ključnim za antidepresivni učinak mirtazapina. Prema PET studiji, mirtazapin se najviše veže za područje hipokampusa, amigdala i frontalnog korteksa, a to su upravo ona područja koja se povezuju s depresivnim poremećajem (Smith i sur, 2007).

http://www.plivamed.net/aktualno/cla...dio.html#11678

[ray of light]

Modulatori unosa serotonina

Tianeptin je jedini pripadnik ove skupine. Njegov mehanizam djelovanja nije do kraja jasan. Ranije se smatralo da tianeptin povećava ponovnu pohranu serotonina u neuron i time smanjuje količinu raspoloživog serotonina, no taj je učinak upitan (Mück-Seler i sur, 2002). Danas se više pozornosti usmjerava na regulaciju odgovora na stres putem sustava hipotalamus-hipofiza, modulaciju glutaminergičkog sustava (Reznikov i sur, 2007) te neuroplastičnost (Uzbay, 2008). Unatoč činjenici da je mehanizam djelovanja tianeptina jedinstven ali i nedovoljno poznat, meta analiza je pokazala da je jednako učinkovit kao i SSRI (Kasper i Olié, 2002).


http://www.plivamed.net/aktualno/cla...dio.html#11679

[ray of light]

Selektivni inhibitori ponovne pohrane noradrenalina i dopamina (NDRI)

Bupropion je jedini pripadnik ove skupine.

Međutim, blokada dopaminskog transportera, prema PET studijama na osobama koje su dobivale bupropion, bila je između 20% i 26% u strijatumu (Argyelán i sur, 2005; Learned-Coughlin i sur, 2003). Vrlo različito od SERTa, a slično kao i za NET, uopće se ne zna se kolika bi morala biti blokada DATa za antidepresivni učinak. Dok se, kako je navedeno naprijed u tekstu, neophodna blokada SERTa od 80%, činjenica je da je za antidepresivni učinak potrebna mnogo slabija blokada i NETa i DATa.

Bupropion je također i antagonist neuronalnih nikotinskih receptora (Wilkinson i sur, 2009). Također prestanak uzimanja nikotina dovodi do smanjenja razine dopamina u mezolimbičkom sustavu što može imati depresogeni učinak, odnosno, povisuje se prag za doživjavanje ugode (nagrade). Primjena bupropiona snizuje taj prag i ublažuje anhedoniju uzrokovanu apstinencijom od nikotina (Paterson, 2007). S druge strane, radi dopaminergičkog učinka je potrebno oprezno primijenjivati bupropion u osoba s psihotičnim poremećajima u anamnezi.


http://www.plivamed.net/aktualno/cla...dio.html#11680

[ray of light]

Agonisti melatoninskih MT1 i MT2 receptora i antagonist 5HT2C receptora

Agomelatin je jedini pripadnik ove skupine. Zanimljivo je da samo agonisti melatoninskih receptora, kao niti samo antagonosti 5HT2C receptora nisu antidepresivi. Smatra se stoga da je interakcija između navedenih receptora ključna za antidepresivni učinak. Agomelatin nema učinak na nikakve druge receptore. Mehanizam djelovanja agomelatina uključuje normalizaciju cirkadijalnog ritma, koji je poremećen u depresivnih bolesnika Agonizam na melatoninskim receptorima samo je prva stepenica u nizu reakcija koje slijede, a u konačnici dolazi do promjena povišenja razine dopamina i noradrenalina, i neuroplastičnosti. Zanimljivo, agomelatin uopće ne utječe na razinu serotonina. Ovaj učinak objašnjava i izostanak neželjenih nuspojava u smislu smanjenja seksualnih funkcija (De Bodinat i sur, 2010).


http://www.plivamed.net/aktualno/cla...dio.html#11681

[ray of light]

Kako antidepresivi s različitim mehanizmima djelovanja mogu biti podjednako učinkoviti u depresivnom poremećaju?




Kako antidepresivi s različitim mehanizmima djelovanja mogu biti podjednako učinkoviti u depresivnom poremećaju?

Postavlja se pitanje kako antidepresivi sa tako različitim meehanizmima djelovanja mogu biti podjednako učinkoviti u depresivnom poremećaju. U novije vrijeme dominiraju dvije pretpostavke zašto je tako:

1) Hipoteza dopaminskog deficita. Naime, smatra se da je depresija u svrai „depresija dopaminske sinapse u PFCu" (Lavergne i Jay, 2010). Ukoliko se poveća dopaminska transmisija u ovom području, dolazi do stimulacije D1 receptora na glutaminergičkim neuronima te do poboljšanja depresije. Ovaj učinak se postiže na slijedeći način: blokadom alfa 2 (mirtazapin, indirektno blokatori NETa), 5HT2c receptora (mirtazapin, fluoksetin, agomelatin), aktivacijom 5HT1A i 5HT3 receptora (svi SSRI, SNRI), te niskim stupnjem blokade D2 receptora (neki antipsihotici nove generacije, sulpirid, vrlo niske doze starijih antipsihotika). Isto čine i nikotin, estrogeni i hormoni štitnjače. Svi antidepresivi u konačnici podižu razinu dopamina u PFCu (Dremencov i sur, 2006; Lavergne i Jay, 2010).

2) Hipoteza zajedničkog intracelularnog mehanizma drugog i trećeg glasnika (pri čemu su monoamini samo prvi glasnici), koji zatim rezultiraju sintezom faktira rasta neurona, pri čemu utječu na neuroplastičnost (López-Muñoz i Alamo, 2009). Zajedničko je svim antidepresivima da djeluju na monoamine, povisujući razinu serotonina, i/ili noradrenalina i dopamina. To je teorija stara pola stoljeća. Međutim, danas znamo da ovim učinkom djelovanje antidepresiva mozak ne završava, nego tek počinje. Krajnji rezultat može biti i promjena ekspresije gena-npr, za različite faktore rasta, poput BDNFa. Slijedi modulacija ekspresije, što ima ulogu u neuroplastičnosti. Ukoliko, naime, dolazi do stimulacije određenih neurona dovoljno dugo vremena, dolazi do promjene funkcije dendrita, bujanja aksona, sinaptogeneze, a možda čak i do neurogeneze.


http://www.plivamed.net/aktualno/cla...dio.html#11682

[ray of light]

Antidepresivi – odabir terapije za pojedinog bolesnika

Antidepresivi su lijekovi s različitim mehanizmima djelovanja, ali sličnim antidepresivnim učinkom. Odgovor se krije u složenoj biologiji depresivnog poremećaja, ali i zajedničkom konačnom mehanizmu djelovanja.


Blokada receptora

MAO inhibitori

Modulatori unosa serotonina

Agonisti melatoninskih MT1 i MT2 receptora i antagonisti 5HT2C receptora

Inhibitori ponovne pohrane serotonina i modulatori serotoninskih receptora

Triciklički antidepresivi


http://www.plivamed.net/aktualno/cla...bolesnika.html

[ray of light]

Blokada receptora

Noradrenergički i specifični serotonergički (NASSA), tj. blokatori serotoninskih 5HT2A i 5HT2C te noradrenergičkih α2 receptora

Jedini predstavnik ove skupine je mirtazapin, koji je po svom mehanizmu djelovanja jedinstven među antidepresivima. Mirtazapin ne blokira niti jedan transporter niti enzim. Mehanizam djelovanja mirtazapina jest blokada receptora.

MAO inhibitori

Prvi antidepresiv u kliničkoj primjeni bio je iprionijazid. Ovaj neselektivni i ireverzibilni MAO inhibitor primjenjivao se kao tuberkulostatik, a njegova antidepresivna svojstva otkrivena su 50ih godina prošlog stoljeća.

Neselektivni blokator oba tipa MAO enzima dovodi do velikog porasta sva tri amina u mozgu, što se ne postiže niti jednim od ostalih antidepresiva. Stoga bi neselektivna blokada MAO teoretski predstavljala najsnažniji antidepresiv kakav danas poznajemo. Međutim, ova terapija bi dovela do neželjenih i potencijalno opasnih interakcija sa brojnim supstancijama.

Modulatori unosa serotonina

Mehanizam djelovanja tianeptina nije utvrđen. Ranije se smatralo da tianeptin povećava ponovnu pohranu serotonina u neuron te smanjuje količinu raspoloživog serotonina, no taj je učinak upitan. Danas se pozornost usmjerava na regulaciju odgovora na stres putem modulacije glutaminergičkog sustava u amigdalima, pojačanje dopaminske transmisije u amigdalima te u višim dozama i u prefrontalnom korteksu, kao i na neuroplastičnost.

Agonisti melatoninskih MT1 i MT2 receptora i antagonisti 5HT2C receptora

Agomelatin ostvaruje svoj učinak interakcijom između navedenih receptora, a nema učinak na druge receptore i transportere. Mehanizam djelovanja uključuje normalizaciju dnevnog ritma, koji je poremećen u depresivnih bolesnika. Agonizam na melatoninskim receptorima samo je prva stepenica u nizu reakcija koje slijede, a u konačnici dolazi do povišenja razine dopamina i noradrenalina, te neuroplastičnosti. Agomelatin ne utječe na druge receptore, niti na monoaminske transportere.

Inhibitori ponovne pohrane serotonina i modulatori serotoninskih receptora

Vortioksetin je najnoviji antidepresiv na svjetskom tržištu. Njegov mehanizam djelovanja obuhvaća jedinstvenu kombinaciju ranije poznatih molekularnih učinaka antidepresiva: inhibicija ponovne pohrane serotonina s 5HT1A agonizmom, 5HT1B parcijalnim agonizmom, te antagonizmom na 5HT3 receptorima. Međutim, u terapijskim dozama je inhibicija ponovne pohrane serotonina umjerena, a visoka razina blokade serotoninskog transportera postiže se tek pri dozama koje su više od terapijskih.

Triciklički antidepresivi

Ova skupina antidepresiva ima važno mjesto u povijesti antidepresivne terapije, budući su tijekom 25 godina bili najpropisivaniji antidepresivi. Mehanizam djelovanja TCA uključuje inhibiciju ponovne pohrane serotonina i noradrenalina, iako u različitim omjerima. Klomipramin, amitriptilin, nortriptilin, dezipramin i imipramin u terapijskim dozama inhibiraju oba transportera. Zato su se niz godina koristili i kao terapija kronične boli. Iznimka je maprotilin, koji ima afinitet samo prema NETu. Međutim, njihov učinak na razne receptore razlog je njihove loše podnošljivosti. Amitriptilin ima, na primjer, najizraženiji antikolinergički učinak među svim antidepresivima, ali i vrlo snažan antiadrenergički (α1) te antihistaminski (H1) učinak.

http://www.plivamed.net/aktualno/cla...ika.html#19314

[ray of light]

Mehanizam djelovanja antidepresiva

10% osoba u općoj populaciji dobiva antidepresive. Ovako velika izloženost ovoj skupini lijekova zahtjeva dobro poznavanje njihovih učinaka i pozorno praćenje djelotvornosti i podnošljivosti.

Antidepresivi

Skupina antidepresiva obuhvaća lijekove različitih mehanizama djelovanja, od kojih mnogi nisu dovoljno razjašnjeni. Ipak, svi antidepresivi koji se danas primjenjuju, povećavaju aktivnost neurotransmisije monoamina: serotonina, noradrenalina i/ili dopamina. Ovaj učinak postižu na tri načina:

1) Blokadom enzima koji razgrađuju monoamine: monoaminooksidaze tipa A (MAO A) i tipa B (MAO B)

2) Blokadom transportera koji ponovo pohranjuju monoamine u neuron: serotoninskog (SERT), noradrenergičkog (NET) i dopaminskog transportera (DAT)

3) Vezanjem na receptore na koje djeluju monoamini

Povećanje aktivnosti serotonergičkih, dopaminergičkih i noradrenergičkih neurona umanjuje aktivnost limbičkog sustava, a povećava aktivnost prefrontalnog korteksa. Dodatno, neki antidepresivi dovode do blokade histaminskih, kolinergičkih i sigma receptora, te Na kanala. Antidepresive dijelimo prema mehanizmu djelovanja.

http://www.plivamed.net/aktualno/cla...iva.html#19282

[ray of light]

Antidepresivi i seksualne disfunkcije

Mnogi bolesnici s depresivnim poremećajem pate od seksualne disfunkcije, a upravo ta disfunkcija može biti nuspojava antidepresiva.

Cilj ovoga preglednog članka bio je istražiti prevalenciju seksualne disfunkcije uzrokovane antidepresivima, te ustanoviti mogućnosti liječenja te disfunkcije. Obrađeni su članci baze podataka Medline i Cochrane. Čak do 70% bolesnika s depresijom može imati seksualne disfunkcije koja može biti simptom osnovne bolesti ili pak nuspojava farmakoterapije antidepresivima.Triciklički antidepresivi, SSRI i venlafaksin među antidepresivima najčešće uzrokuju seksualne disfunkcije dok duloksetin i antidepresivi koji ne utječu na serotoninsku neurotransmisiju se najrjeđe povezuju s seksualnom disfunkcijom kao nuspojavom lijeka. Obveza je svakoga psihijatra tijekom liječenja pitati bolesnika o njegovim seksualnim funkcijama i eventualnim poteškoćama, te rano prepoznati problem te prirode, i sukladno tome se odlučiti o odabiru antidepresiva. U slučaju neprepoznavanja simptoma seksualne disfunkcije kao dio bolesti, te propisivanjem antidepresiva koji će još dodatno kompromitirati seksualnu funkciju, u konačnici dovodi do terapijskog neuspjeha, a upravo zbog nesuradljivosti bolesnika u svezi uzimanja terapije koju bolesnik okrivljuje za svoju seksualnu disfunkciju. Acta Psychiatrica Scandinavica. Volume 114 Page 384 - December 2006 doi:10.1111/j.1600-0447.2006.00890.x Volume 114 Issue 6 Pripremila: Sanda Radanović Ćorić, dr med., spec. psihijatar HPD


http://www.plivamed.net/vijesti/clan...sfunkcije.html