Natrag   Forum.hr > Društvo > Psihologija > Psihokauč

Psihokauč Prozac Nation

Odgovor
 
Tematski alati Opcije prikaza
Old 06.10.2017., 20:34   #1
Lightbulb Antidepresivi - Mehanizam djelovanja

Uvod

Antidepresivi su lijekovi koji ublažavaju simptome depresije. Nakon postavljanja dijagnoze umjereno teške i teške depresivne epizode, sljedeći korak je propisivanje antidepresiva.

Unatoč napretku na ovom području, ishod liječenja je još uvijek nedostatan. Velike studije pokazale su da je nakon prvog propisanog antidepresiva remisija postiže tek u trećine, a nakon pokušaja liječenja raznim antidepresivima, u dvije trećine osoba.

S druge strane, očekivanja od liječenja su sve veća pa tako se danas teži ne samo remisiji, već i potpunom povratku funkcioniranju, tzv., „kognitivnoj remisiji“.

Čekajući odgovor na terapiju u određenog bolesnika, gubi se značajno vrijeme i produžava se patnja. Stoga bi postojanje kliničkih i biologijskih parametara koji bi ukazivali na koju terapiju postoji veća vjerojatnost odgovora, bila velika pomoć kliničaru.

Unatoč velikom broju istraživanja na ovom području, još uvijek ne postoje pouzdani biološki pokazatelji. Međutim, određeni antidepresivi imaju veći učinak prema pojedinim simptomima, što proizlazi iz njihovog mehanizma djelovanja. Iz njega proizlaze i nuspojave.

Cilj ovog teksta je sažeto prikazati mehanizama djelovanja antidepresiva.
ray of light is offline  
Odgovori s citatom
Old 06.10.2017., 20:50   #2
Klasifikacija antidepresiva

Klasifikacija antidepresiva
Danas postoji mnogo različitih antidepresiva. Oni se mogu podijeliti prema kemijskoj strukturi, generacijama i prema mehanizmu djelovanja. Najčešće korištena klasifikacija proizlazi iz njihovog mehanizma djelovanja, kao što prikazuje tablica 1

https://s1.postimg.org/22uepyaben/ad1.png


https://s1.postimg.org/22uepyaj4f/ad2.png


https://s1.postimg.org/1vr6uip8jz/ad3.png

https://s1.postimg.org/9nsbu5hjz3/ad4.png



Ova podjela antidepresiva nije apsolutna te može biti zbunjujuća za kliničara. Naime, postoje preklapanja u mehanizmu djelovanja. Osim toga, receptorski učinci antidepresiva jako su ovisni i o dozi.

Mehanizam djelovanja antidepresiva

Slika 1. Povezanost simptoma depresije s disfunkcijom sustava monoamina, kao i anatomska lokacija monoaminskih putova

https://s1.postimg.org/7xr5y47dov/adslika1.png

Velike meta-analize ukazuju na podjednaku učinkovitost antidepresiva u liječenju depresije. Međutim, mogu postojati velike razlike u individualnom odgovoru. Ove razlike proizlaze s jedne strane iz heterogenosti kliničke slike, a s druge strane iz različitih mehanizama djelovanja. Dosadašnja istraživanja su pokazala da se pojedini simptomi depresije mogu povezati sa deficitima određenih monoamina, kao što to prikazuje slika 1.

Međutim, niti jedan sustav ne možemo promatrati u izolaciji, budući su svi sustavi međusobno gusto isprepleteni, kako anatomski, tako i funkcionalno-na svim neuronima se nalaze brojni receptori pomoću kojih jedna skupina neurona regulira aktivnost drugih, i obrnuto.

Slika 2. Mehanizmi putem kojih antidepresivi ostvaruju učinak

https://s1.postimg.org/1jpbgos4j3/adslika2.png


Tri su načina na koje antidepresivi mijanjaju aktivnost monoaminskih sustava, a to su:

Inhibicija transportera: SERT-a, NET-a i dopaminskog DAT-a
Inhibicija enzima koji razgrađuju monoamine: MAO tipa A i B
Vezanje na različite receptore-serotonergičke i noradrenergičke (antidepresivi se ne vežu na dopaminske receptore)

Ove učinke pokazuje slika 2.

Terapija depresije se temelji na povećanju aktivnosti monoamina u mozgu. Ovaj se učinak može postići na nekoliko načina, kao što pokazuje tablica 2.

Tablica 2. Raspodjela antidepresiva prema aminima na koje djeluju

https://s1.postimg.org/13ebcs87e7/amini1.png

https://postimg.org/image/39dpyk02uz/



*TCA se međusobno razlikuju u stupnju blokade serotoninskog transportera, dokvortioksetin i trazodon imaju u prosječnim dozama slabiji učinak od SIPPSa

** TCA se međusobno razlikuju u stupnju blokade noradrenergičkog transportera

***Ovaj učinak je utvrđen „invitro“, no nije poznato koliko je izražen „in vivo“, te koliko doprinosi antidepresivnom učinku

**** U Hrvatskoj odobren samo kao antiparkinsonik

Iz tablice je vidljivo da neki antidepresivi utječu uglavnom samo na jedan monoaminski sustav, dok drugi utječu na više sustava. Neki djeluju samo na transporter(e) ili samo na receptore (unimodalnni antidepresivi), a neki i na transporter i na receptore (bimodalni antidepresivi). U daljnjem tekstu ukratko su prikazane pojedine skupine antidepresiva i njima specifičan mehanizam djelovanja.

Izvor: Poslijediplomski tečaj I. kategorije: Antidepresivi u kliničkoj praksi
Voditeljice:
prof. dr. sc. Alma Mihaljević - Peleš
dr.sc. Marina Šagud

http://www.plivamed.net/aktualno/cla...ifikacija.html
ray of light is offline  
Odgovori s citatom
Old 06.10.2017., 20:58   #3
Antidepresivi koji djeluju na više vrsta receptora i dodatna terapija

Antidepresivi koji djeluju na više vrsta receptora i dodatna terapija

Za uspješno liječenje depresije potrebno je obuhvatiti komorbiditetna stanja i životne okolnosti kod pojedinog bolesnika.

Mirtazapin

Mirtazapin ne blokira niti jedan transporter, kao niti jedan enzim, a učinak ostvaruje isključivo blokadom raznih receptora. Slika 1 pokazuje učinke mirtazapina koji su ovisni o koncentraciji, odnosno, o primjenjenoj dozi.

Iz slike 1. je vidljivo da je u nižim dozama mirtazapin sedativ i hipnotik zbog antihistaminskog učinka. U višim dozama ovaj sedativni učinak nestaje, a izražen je antidepresivni učinak, zbog antagonizma na α2 receptorima.

https://s1.postimg.org/1vsgsc72ov/mirt.png


Trazodon

Trazodon postiže antidepresivni učinak na dva načina:

U nižim dozama antagonizmom na više vrsta receptora
U višim dozama i blokadom SERTa
Slika 2 pokazuje učinke trazodona koji su, slično kao kod mirtazapina, ovisni o koncentraciji, odnosno, o primijenjenoj dozi.

Trazodon je u nižim dozama antagonist 5HT2A, ali i 5HT2C receptora, ima i učinak na 5HT1A receptore, ali i H1 te α1 i α2 receptore. Zbog slabijeg afiniteta prema SERT-u, ovaj se učinak očekuje tek u višim dozama. Međutim, ne znamo koliko je uistinu in vivo blokirano SERT-a jer nema podataka o učinjenim PET studijama.

https://s1.postimg.org/1p20b32shb/trazodon.png

Vortioksetin

U ovu skupinu se ubrajaju vortioksetin i vilazodon (koji nije u primjeni u Hrvatskoj).

Vortioksetin ima učinak samo na serotoninski sustav. Ovaj je učinak vrlo složen te uključuje inhibiciju SERT-a (ali u manjoj mjeri u odnosu na SIPPS-e, oko 50% u prosječnim terapijskim dozama) te različite učinke na nekoliko serotoninskih receptora, kao što pokazuje slika 3.

Smatra se da kombinacije navedenih učinaka imaju prokognitivni učinak, a zbog modulacije aktivnost glutamatnih neurona u hipokampusu i prefrontalnom korteksu. Ovaj je učinak najbolje istražen kod vortioksetina.

https://s1.postimg.org/74q1lueg9r/vort.png

Tianeptin

Tianeptin je izazov za monoaminsku teoriju depresije. Naime, ovaj antidepresiv ne blokira niti jedan poznati transporter, enzim niti receptor. Smatralo da tianeptin povećava ponovnu pohranu serotonina u neuron te ima učinak suprotan SIPPS-ima, no i taj je učinak upitan. Pretpostavlja se da tianeptin indirektno utječe na aktivnost glutamatnog i dopaminskogmezolimbičkog sustava.
ray of light is offline  
Odgovori s citatom
Old 06.10.2017., 21:01   #4
Obilježja i indikacije antidepresiva

Obilježja i indikacije antidepresiva

Tablica 1. Osnovna obilježja antidepresiva koji učinak ostvaruju putem receptora


https://s1.postimg.org/8toxbdsoi7/adad.png

Indikacije za primjenu pojedinih antidepresiva u Hrvatskoj pokazuje tablica 2.

https://s1.postimg.org/88s13990sv/indikacije.png

Teškoće u farmakološkom liječenje depresije su terapijska rezistencija, nepodnošenje terapije te neuzimanje terapije. Pokazalo se da lošiji terapijski odgovor imaju osobe s komorbiditetnim anksioznim poremećajem, kroničnom boli, poremećajem ličnosti, alkoholizmom, zlostavljanjem u anamnezi, aktualnim stresnim životnim situacijama, poremećajem rada štitnjače, deficitom vitamina B12 i folata, anemijom i kortikalnim atrofijama. Naravno, moramo liječiti i takve bolesnike.
ray of light is offline  
Odgovori s citatom
Old 06.10.2017., 21:04   #5
Antipsihotici nove generacije

Antipsihotici nove generacije

Već duže vrijeme je poznato da neki antipsihotici nove generacije imaju i antidepresivni učinak, posebice u nižim dozama od onih pri kojima ostvaruju antipsihotični učinak. Meta-analiza 16 dvostruko slijepih studija pokazala je da dodavanje antipsihotika nove generacije postojećoj terapiji antidepresivima dvostruko povećava vjerojatnost remisije u odnosu na placebo. U svijetu (sjeverna Amerika) su odobrena 4 antipsihotika kao dodatna terapija uz antidepresive:

1) Aripiprazol: parcijalni agonist na 5HT1A receptorima, parcijalni dopaminski agonist, antagonist 5HT7 receptora

2) Brekspiprazol: parcijalni agonist na 5HT1A receptorima, parcijalni dopaminski agonist, α2 i 5HT2A antagonist, umjereni 5HT2C antagonist

3) Kvetiapin s produženim otpuštanjem: 5HT2A antagonist, metabolit norkvetiapin snažan je blokator NET-a i parcijalni agonist 5HT1A receptora

4) Olanzapin: 5HT2A i 5HT2C antagonist

U Hrvatskoj je kao dodatna terapija u liječenju depresije odobren samo kvetiapin s produženim otpuštanjem.
ray of light is offline  
Odgovori s citatom
Old 06.10.2017., 21:37   #6
TCA- ad

TCA
Mehanizam djelovanja TCA uključuje inhibiciju ponovne pohrane serotonina i noradrenalina, iako u različitim omjerima. Klomipramin ima najveći učinak u blokadi SERT-a, amitriptilin, nortriptilin, dezipramin i imipramin inhibiraju oba transportera, a maprotilin koji blokira samo NET. Međutim, oni istodobno imaju učinak na razne receptore, uključujući antikolinergički, antiadrenergički (α1) te antihistaminski (H1) učinak, kao i blokade provodnog sustava u miokardu. Upravo radi ovih osobina TCA se danas mnogo rjeđe primjenjuju, dok su tijekom 25 godina, prije otkrića SIPPSa, bili najpropisivaniji antidepresivi.

Tablica 1. Prikaz osobina pojedinih TCA

https://s1.postimg.org/3utr9y7033/tca.png
ray of light is offline  
Odgovori s citatom
Old 06.10.2017., 21:39   #7
MAO I- ad

MAO I

Posljedica primjene MAO I su povišene koncentracije monoamina u mozgu što je u konačnici slično kao i nakon primjene većine ostalih antidepresiva. Ovu skupinu lijekova dijelimo na reverzibilne i ireverzibilne, kao i na selektivne i neselektivne. Selektivnost se odnosi na afinitet samo prema izoformi A ili B. Na našem tržištu nalazi se samo jedan MAO I, i to reverzibilni inhibitor MAO A (RIMA), moklobemid. Terapija moklobemidom dovodi do okupiranosti od oko 74% MAO-A u mozgu. Moklobemid povisuje koncentraciju serotonina, noradrenalina i dopamina u mozgu.

https://s1.postimg.org/781zwnzie7/mokl.png
ray of light is offline  
Odgovori s citatom
Old 06.10.2017., 21:49   #8
Serotonergički antidepresivi SIPPS

Serotonergički antidepresivi
SIPPS



Ovi lijekovi primarno povećavaju aktivnost serotoninskog sustava. To postižu pomoću snažne inhibicije SERT-a. U terapijskim dozama zauzimaju oko 80% ovog transportera. Na hrvatskom, kao i svjetskom tržištu, nalazi se šest antidepresiva ove skupine, čija osnovna svojstva su prikazana u tablici 3.

Tablica 3. Prikaz osobina pojedinih SIPSS-ova.

https://s1.postimg.org/7napu1j6v3/sipps.png

Osim snažnog učinka na SERT, koji je zajednički svim SIPPSima, među njima postoje i razlike, koje prikazuje tablica 4.

Tablica 4. osobine pojedinih SIPPSa

https://s1.postimg.org/8xqeejkbov/sipps2.png

https://s1.postimg.org/4fdw3wmq3z/sipps3.png

Učinke SIPPSa možemo podijeliti na:

Akutne: dolazi do naglog porasta koncentracije serotonina u sinapsi te neselektivnog učinka na sve serotoninske receptore, što uzrokuje, s jedne strane akutne nuspojave, poput mučnine i agitacije, a s druge strane smanjenja sinteze i otpuštanja serotonina zbog akutne stimulacije autoreceptora

Kronične: dolazi do adaptacije serotoninskih receptora. Posljedica desenzitizacije presinaptičkih receptora (autoreceptora) jest porast sinteze i otpuštanja serotonina, a postsinaptičkih receptora, ublažavanje/prestanak nuspojava, kao i antidepresivni učinak. Dok akutna primjena SIPPS-a ima anksiogeni, kronična primjena ima anksiolitički učinak. U konačnici dolazi do antidepresivnog učinka koji je posljedica brojnih učinaka unutar neurona, uključujući promjenu ekspresije gena i sintezu različitih proteina

Posljedice neselektivnog učinka na serotoninske receptore pokazuje tablica 5.

Tablica 5. Učinci stimulacije i blokade serotoninskih receptora

https://s1.postimg.org/4qrin7py0v/sipps4.png

https://s1.postimg.org/6q0grq7bin/sipps5.png

https://s1.postimg.org/6g35qwvw4f/sipps6.png
ray of light is offline  
Odgovori s citatom
Old 06.10.2017., 21:51   #9
Serotonergički i noradrenergički antidepresivi (SNRI)

Serotonergički i noradrenergički antidepresivi (SNRI)

Ovi antidepresivi blokiraju SERT te za njih vrijedi sve što je rečeno za SIPPS-e. Međutim, dodatno imaju i učinak blokade NET-a koji ima četri dodatna klinička značenja:

1) Moguću veću učinkovitost u liječenju umjerene i teške depresije u odnosu na SIPPS-e te učinak u letargičkih osoba, gdje dovode do aktivacije i podizanja razine energije.

2) Učinak u liječenju kronične boli koji SIPPS-i nemaju

3) Uz serotonergičke, javljaju se i noradrenergičke nuspojave, poput povišenja krvnog tlaka, ovisno o dozi, suhoće usta, pojačanog znojenja i midrijaze. Stoga je oprez potreban u osoba koje imaju glaukom uskog kuta i/ili hipertenziju

4) pokazuju učinak u osoba s depresijom u sklopu bipolarnog poremećaja koja se povezuje sa sniženom aktivnošću upravo noradrenergičkog sustava. Međutim, ovdje imaju i veći potencijal „prebacivanja“ u maniju, stoga njihovu primjenu u ovih bolesnika treba vrlo pažljivo odvagati i pratiti stanje bolesnika

Dva su najznačajnija predstavnika ove skupine prikazana u tablici 6.

https://s1.postimg.org/4lsv4t6u7z/snri.png
ray of light is offline  
Odgovori s citatom
Old 06.10.2017., 21:52   #10
Noradrenergički antidepresivi

Noradrenergički antidepresivi


Reboksetin

Jedini učinak reboksetina jest inhibicija NET-a. Iako je uloga noradrenalina bitna u regulaciji raspoloženja, čini se da samo inhibicija NET-a nije dovoljan za puni antidepresivni učinak. Reboksetin, prema rezultatima meta-analiza, ima slabiji antidepresivni učinak u odnosu na ostale antidepresive. Reboksetin se i rjeđe propisuje u odnosu na ostale antidepresive. Stoga se čini da je noradrenergička komponenta bitna više kao dodatak drugim mehanizmima djelovanja, a manje kao samostalni učinak.
ray of light is offline  
Odgovori s citatom
Old 06.10.2017., 21:54   #11
Dopaminergički i noradrenergički antidepresivi

Dopaminergički i noradrenergički antidepresivi

Jedini pripadnik ove skupine je bupropion koji je umjereni blokator ponovne pohrane noradrenalina i dopamina. U terapijskim dozama dovodi do blokade DAT-a u strijatumu između 20% i 26%. Čini se da je za ovaj učinak odgovorna stimulacija dopaminskih D1 receptora jer se njihovom blokadom ovaj učinak otklanja. Bupropion također inhibira i aktivnost NET-a, no nema podataka u kolikoj mjeri se to događa.

Bupropion je i antagonist neuronalnih nikotinskih receptora, koji se nalaze u ventralnom tegmentumu (VTA), gdje je ishodište mezolimbičkogdopaminskog puta. Ovaj učinak doprinosi učinku bupropiona u odvikavanju od pušenja.

https://s1.postimg.org/4g5yrvop4f/reb_bub.png
ray of light is offline  
Odgovori s citatom
Old 06.10.2017., 22:01   #12
Korištenje antidepresiva u trudnoći i autizam

Korištenje antidepresiva u trudnoći i autizam


Depresija se često javlja u žena fertilne dobi, a 3-8% trudnica u Europi koristilo je antidepresiv tijekom trudnoće.

Svi antidepresivi prelaze placentarnu barijeru i dolaze do fetusa. Intrauterina izloženost serotonergičkim antidepresivima u životinjskim modelima kao posljedicu imala je ponašanja slična autizmu kod potomaka, stoga je ovakav rezultat otvorio pitanje o mogućnosti istog učinka kod čovjeka.

U ovoj opservacijskoj prospektivnoj studiji praćeno je preko 250.000 djece u dobi od 4-17 godina. Njihove majke pripadale su u jednu od tri skupine: trudnice koje nisu imale psihijatrijskih poremećaja niti su uzimale antidepresive, trudnice koje su uzimale antidepresive i trudnice koje su imale psihijatrijski poremećaj, ali nisu uzimale antidepresive. Glavna mjera ishoda bila je dijagnoza iz autističnog spektra poremećaja.

Od ukupno 3342 djece izloženih antidepresivima u trudnoći, 4,1% kasnije je dijagnosticiran autizam, u usporedbi s 2,9% od 12.325 onih čije majke nisu uzimale antidepresiv, ali su imale psihijatrijski poremećaj.

Uzroci autizma još su uvijek uglavnom nepoznati. Iako postoji povezanost između pojave autizma i izloženosti antidepresivima, samo 2% slučajeva autizma u populaciji bi se preveniralo ako niti jedna trudnica sa psihijatrijskim poremećajem ne bi koristila te lijekove. Također, moguće je da tu značajniju ulogu imaju neki genetski čimbenici, što je potrebno dodatno istražiti.

http://www.bmj.com/content/358/bmj.j2811
ray of light is offline  
Odgovori s citatom
Odgovor


Tematski alati
Opcije prikaza

Kreni na podforum




Sva vremena su GMT +2. Trenutno vrijeme je: 18:01.